Le Phénylacétaldéhyde, un métabolite bactérien circulant, inhibe la progression du cancer colorectal et renforce l’efficacité du 5-fluorouracil

Vendredi 03 juillet de 13 à 14 heures,

Salle des Thèses Faculté de Médecine Lyon-Sud

L'apparition et le développement du cancer colorectal (CRC) est fortement influencé par les interactions entre l’hôte et le microbiote intestinal. Grâce à des analyses métabolomiques et métagénomiques réalisées sur des cohortes de patients, nous avons identifié le phénylacétaldéhyde (PAA), un métabolite issu de la dégradation du phénylalanine par le microbiote, comme étant significativement diminué chez les patients atteints de CRC et associé à une signatures microbienne distincte enrichie chez les individus sains, suggérant ainsi une pertinence diagnostique et biologique potentielle. Les études fonctionnelles ont montré que le PAA inhibe la croissance du CRC dans des lignées cellulaires, des lignées d'organoïdes dérivés de patients et également in vivodans un modèle de xénogreffe. Un profilage transcriptomique a révélé que le PAA modifie des voies impliquées dans le stress du réticulum endoplasmique, l’autophagie et la survie cellulaire. Les analyses protéiques ont confirmé l’activation des réponses au stress ainsi que l’inhibition des voies PI3K/AKT/mTOR et ERK, entraînant une diminution de la prolifération. Sur le plan mécanistique, le PAA induit un stress oxydatif et des dommages à l’ADN, perturbant l’homéostasie redox et favorisant la mort cellulaire. En raison de ces effets, nous avons étudié l’association du PAA avec le 5-fluorouracil. Le traitement combinatoire renforce la mort cellulaire, réduit le potentiel clonogénique et inhibé la croissance tumorale plus efficacement que chacun des agents administrés seuls, tant in vitro qu’in vivo. Dans l’ensemble, ces résultats établissent le PAA comme un métabolite associé au microbiote possédant des propriétés anti-cancer, avec un potentiel en tant que biomarqueur et comme stratégie adjuvante visant à améliorer l’efficacité de la chimiothérapie dans le cancer colorectal.