Le projet " Nutrition et Cerveau " s'intéresse aux mécanismes par lesquels les organes producteurs de glucose (le foie, le rein, et l'intestin) participent au contrôle de l'homéostasie glucidique et énergétique. Au cours des quatre années précédentes, nous avons montré que la production intestinale de glucose (PIG) exerce, paradoxalement, un rôle bénéfique sur cette homéostasie. Elle active ainsi un signal nerveux trouvant son origine dans la zone hépato-portale (" signal glucose portal "), qui se traduit au niveau central par une induction de la satiété et au niveau hépatique par une potentialisation de la suppression par l'insuline de la production de glucose. Ce mécanisme a permis d'apporter une explication aux effets de satiété induits par les protéines alimentaires et aux effets bénéfiques sur le diabète de la chirurgie gastrique de l'obésité de type by-pass, deux phénomènes connus mais restés inexpliqués. Ceci nous a conduit à proposer un nouveau concept du rôle de la production endogène de glucose (PEG) dans le contrôle de l'homéostasie glucidique et énergétique. Selon ce concept, au sein de la PEG, la production hépatique serait délétère, facteur d'élévation de la glycémie, d'insulino-résistance et de diabète. La PIG au contraire serait bénéfique, à travers sa détection par le système nerveux portal et ses effets sur la satiété et la sensibilité à l'insuline. Le projet des quatre années à venir vise à confronter ce nouveau paradigme à l'analyse expérimentale. Nous avons généré de nouveaux modèles murins de transgenèse (invalidation ou surexpression) conditionnelle et tissu-spécifique de la glucose-6-phosphatase (Glc6Pase), l'enzyme clé de la PEG. Ces modèles originaux permettront de tester spécifiquement le rôle de chaque organe dans la PEG, du point de vue quantitatif (contrôle de la glycémie) et qualitatif (contrôle du comportement alimentaire et de la sensibilité à l'insuline). Ils devraient permettre également d'éclairer des aspects mal connus de la déficience humaine en Glc6Pase (glycogénose de type 1), car nos modèles de déficience spécifique d'organe devraient être viables (contrairement aux modèles d'invalidation totale, qui ne le sont pas). Nous chercherons à comprendre les mécanismes de régulation de la PIG au niveau de l'expression des gènes de la néoglucogenèse et au niveau de l'activité de la Glc6Pase, en basant notamment notre réflexion sur l'effet des protéines alimentaires. Enfin, nous évaluerons le rôle potentiel de la PIG comme facteur de prévention, voire de traitement, dans le cadre de l'obésité et du diabète de type 2 (notamment à l'aide du modèle de surexpression conditionnelle de la Glc6Pase intestinale), avec en perspective la valorisation de nos travaux.
